糖尿病患者的下肢血管轻易发生大血管病变、微血管病变和微循环障碍，导致血管腔狭小，甚至堵塞，使足部血液供给阻断，机体须要的氧及营养物质不轻易到达足部，结果足部微小的损伤也不轻易愈合，反而向足深部溃烂。感染使足部的损伤雪上加霜，因此严重的糖尿病足都是糖尿病下肢周围神经病变、下肢血管病变和感染互相作用的结果。

几乎每一位糖尿病足患者都有糖尿病周围神经病变，周围神经病变包括运动神经病变、感觉神经病变和自主神经病变。

由于糖尿病患者运动神经损伤，足部的伸肌和屈肌之间不平衡，常造成足底跖部脂肪垫及跖骨头下陷，甚至形成“弓形足”或“鸡爪趾”畸形。由于足部肌肉萎缩，足的正常姿态和弹性丧失，行走时跖部忍受较重的压力，正常爱护跖骨头的脂肪垫被足趾的半脱位拉向前方，在跖趾关节处足趾的背屈和趾间关节的弯曲，形成典型的爪形趾，行走时负重在较小的面积上，该处软垫爱护较差，因此很轻易受到损伤，导致坏疽。

下肢自主神经受损伤后，肢端皮肤少汗或无汗，患者足部皮肤干裂，很轻易受细菌感染引起溃疡，蜂窝织炎，深部脓肿。另外自主神经可操纵皮肤微血流，对周围温度改变的自主神经介导的生理效应是经过保温或散热来调剂，当自主神经受损伤，导致皮肤血流增加特别是下垂部的皮肤血流贯注量增加，可导致下肢皮肤水肿或萎缩，而发生坏疽。