一、1型糖尿病鼠模型介绍

（一）自发突变型（小鼠）

1．NOD(non-obsdiabts)小鼠

（1）基本信息

◆品系名称：NOD/ShiLtJNju

◆品系简称：NOD小鼠

◆品系曾用名：NOD/LtJ

◆相关基因：Cdh23;mt-Tr;Il2;Hc

◆毛色：白色

（2）品系描述

◆4-5周出现胰岛炎，胰岛周边出现淋巴细胞，随后大量白细胞浸润整个胰岛。

◆雄鼠在12周左右胰腺胰岛素下降明显，在雌鼠中则要晚几周。糖尿病发作的症状是适度的糖尿和非空腹血糖高于mg/dl。在24-30周90%胰岛β细胞被破坏，雄性更易发展为糖尿病（90%），雌性为50%-60%。糖尿病小鼠是低胰岛素血症和高血糖素血症型，表明胰岛β细胞选择性的破坏。

◆NOD小鼠表现出多重的免疫表型异常包括抗原递呈细胞免疫调节功能缺陷，T淋巴库的调节缺陷，NK细胞功能缺陷，巨噬细胞产生细胞因子的缺陷和伤口治愈不良。它们也缺少溶血补体C5。

◆NOD/LtJ小鼠有严重的听觉缺陷，3月龄时已有严重的渐进性耳聋。

◆8个月出现视网膜微血管减少，新血管无序增殖。

(3)应用

◆1型糖尿病

◆高血糖

◆低胰岛素血症

◆伤口治愈不良

◆胰岛移植研究

2.Akita小鼠

（1）基本信息

◆品系名称：C57BL/6-Ins2Akita/Nju

◆品系曾用名：C57BL/6J-Ins2Akita

◆品系简称：Akita

◆相关基因：Ins2

◆毛色：黑色

（2）品系描述

◆非肥胖糖尿病模型，无胰岛炎。

◆携带人胰岛素前体基因，雄性比雌性表型严重。

◆小鼠从3-4周开始多饮、多尿，循序渐进的高胰岛素血症并最终发展为高血糖。

◆12周产生渐进性视网膜异常。

◆胱甘肽转移酶在上皮细胞中表达水平上升。

（3）应用

◆1型糖尿病，非肥胖型糖尿病

◆胰岛移植

◆高血糖

◆血内胰岛素不足

3.NOD.S2(B6)-Casp1tm1/LtNju小鼠

（1）基本信息

◆品系名称：B6;NOD.S2(B6)-Casp1tm1ssh/LtNju

◆品系曾用名：无

◆品系简称：无

◆相关基因：Casp1

◆品系背景：B6;NOD

◆毛色：黑色

（2）品系描述

◆纯合小鼠可育并且多产，形态正常，无明显的行为或生理上的异常。

◆通过northrn印迹法或对腹膜腔渗出细胞、脑、肺、心、肝、肾上腺、肾、睾丸、胸腺的RT-PCR未检测出Casp1的表达。

◆Casp1tm1Ssh缺失小鼠的糖尿病频率与NOD/Lt杂合子和野生型相当。

◆给刚断奶的Casp1tm1Ssh纯合小鼠注入弗氏完全佐剂，年轻糖尿病前期雄鼠注入多次小剂量链脲霉素，它们行为与对照相似（野生型、杂合子、NOD/Lt）。

(3)应用

◆可用于研究糖尿病引起的炎症性过程IL1与IL18的作用。

（二）药剂诱导型

1.STZ(strptozocin),链脲菌

◆发病机制

STZ通过GLUT2transportr进入胰岛的β细胞，或烷化DNA最终导致抑制胰岛素的产生，或诱导DNA破坏，造成细胞死亡。最终胰岛素不足导致高血糖。

◆给药剂量

A：一次高剂量给药(大鼠，35-65mg/kg；小鼠，-mg/kg)[注意，由于胰岛的β细胞的再生，可能导致血糖的改善，故要随时监测血糖]。

B：多次低剂量给药，一般使用的是20-40mg/kg/day给药5天(小鼠和大鼠，但是给药的剂量还依赖于动物种类和血缘，β细胞的再生少，血糖改善不明显)。用STZ+高脂饲料造二型糖尿病模型也是可行的。只是要找到合适的STZ给药剂量。

◆给药途径

腹部和尾静脉给药。(使用腹部给药法的论文偏多，一次或多次给药均可，成模率可能较差；静脉给药后，模型成功率很高，但是要注意高剂量给药后，可能会导致肝肾或其他组织坏死，故要寻找合适的剂量而不发生组织坏死)。

2．Alloxan，四氧嘧啶

◆发病机制

与STZ类似，被β细胞快速吸收后，导致β细胞的DNA断片化，凋亡。同时，也可以被肝脏吸收代谢，减少了对β细胞损害。故四氧嘧啶造模成功率低。

◆给药剂量

小鼠，50-mg/kg；大鼠，40-mg/kg(给药的剂量依赖于动物种类和血缘，和给药的途径)。注意四氧嘧啶的可选择范围窄，甚至稍稍过量，就会导致器官毒性，特别是肾毒性。如果选择药剂诱导1型糖尿病，推荐使用STZ(成模率高，缺点：药剂价格高)。

◆给药途径

腹部，皮下，尾静脉。(腹部和皮下给药要经过3次，总剂量要达到1次静脉高剂量的给药量)。

二、2型糖尿病鼠模型介绍

（一）自发突变型（小鼠）

?1.肥胖型（DIO）B6J小鼠

（1）基本信息

◆品系名称：C57BL/6JNjuDIO

◆简称：DIO小鼠

◆品系类型：饮食诱导

◆表型：近交系；黑；肥胖

（2）品系描述

◆将C57BL/6JNju小鼠从第5周开始喂养60%高脂饲料（D）和40%高脂饲料（D09301）进行造模。

（3）应用

◆此品系可以用于研究糖尿病、炎症、代谢类疾病等。

◆可以用7-30周的DIO雄鼠研究饮食诱导性肥胖；

◆用来研究前驱2型糖尿病、高血糖和血糖耐受受损导致的肥胖；

◆可以用于体内药理学实验；

◆可以研究DIO小鼠的表型和母性。

2.B6-OB小鼠

（1）基本信息

◆品系名称：B6.Cg-Lpob/Nju

◆品系类型：SpontanousMutation

◆简称：B6-OB

◆繁育方式：杂合配杂合

◆毛色：黑色

◆背景：C57BL/6JNju

（2）品系描述

◆纯合子小鼠分笼时就可以看到肥胖表型，体重增加迅猛，可达野生型小鼠的三倍。

◆纯合子小鼠表现出摄食过量，糖尿病高血糖综合症，糖耐量不良，血浆胰岛素升高，生殖力降低，创伤愈合能力受损，以及垂体和肾上腺激素水平升高；会出现代谢减退和体温降低。

◆肥胖特征表现为脂肪细胞数量增多、体积增大。尽管摄食过量是肥胖的原因之一，但在按照维持正常鼠正常体重的饮食水平条件下，纯合子小鼠还是会发生体重过剩和脂肪沉积。

◆高胰岛素血症在体重增加后才发生，并很可能是由体重增加而导致的。纯合子小鼠的胰岛进行胰岛素分泌时阈值异常低下，从幼年时即开始发病。

◆雌性纯合子小鼠卵巢激素分泌减少，滤泡粒细胞和子宫内膜上皮组织出现脂血症。

◆与DB小鼠一样，糖尿病高血糖综合症的表现型与遗传背景密切相关。在C57BL/6JNju背景下，高血糖症只是暂时的（14-16周后降低）。在C57BLKS背景下，OB纯合子（N）表现出严重的糖尿病症状，胰岛退化和早期死亡。

◆在OB纯合子中注射重组Lptin能够使体重明显减少，摄食量降低，能量代谢提高；雄鼠的繁殖能力恢复。

（3）应用

◆糖尿病和肥胖研究：高血糖（短暂的），2型糖尿病（NIDDM）（短暂的）

◆Lpob基因相关的糖尿病和肥胖研究：高胰岛素血症，胰岛素抵抗，有糖尿病的肥胖症

◆Lpob基因相关的内分泌缺陷研究：脂肪缺陷，下丘脑/垂体后叶素缺陷，胰腺缺陷

◆其他：免疫和炎症研究，伴有其他缺陷的免疫缺陷代谢研究，小鼠/人类基因同系物，由于Lptin缺失导致的严重的肥胖，生殖研究（生育缺陷）。

3.B6-DB小鼠

(1)基本信息

◆品系名称：B6.BKS(D)-Lprdb/Nju

◆品系类型：SpontanousMutation

◆简称：B6-DB

◆繁育方式：杂合配杂合

◆毛色：黑色

◆背景：C57BL/6JNju

（2）品系描述

◆纯合突变小鼠在3-4周龄时呈明显肥胖。血浆胰岛素水平从10-14天开始上升，血糖水平在4-8周开始上升。

◆纯合小鼠贪食、多饮、多尿。表型主要受遗传背景的影响。

◆C57BL/6背景的小鼠出现胰岛B细胞补偿性增生，18到20个月的生命周期中会有连续的高胰岛素血症。出现伤口愈合延迟、代谢速率提高的现象。

◆杂合子小鼠(Lprdb/+)体重、血浆葡萄糖、血浆胰岛素都正常，但代谢率偏高，其寿命比野生对照组要长。

◆通过破坏视丘下部腹内侧核等实验，发现Lprdb小鼠视丘下部可能存在缺陷。

◆糖尿病小鼠中类固醇硫基转移酶的异常表达与Lprdb的突变相结合，在肥胖诱导糖尿病上起修饰调节作用。

（3）应用

◆糖尿病和肥胖症研究：高血糖（短暂的）；2型糖尿病（短暂的）

◆内部器官研究：愈伤（延迟/损伤）

◆内分泌缺陷研究：脂肪缺乏，下丘脑/垂体后叶素缺陷，胰腺缺陷

◆免疫学和炎症研究：联合其它缺陷的免疫不全

4.BKS-DB小鼠

（1）基本信息

◆品系名称：BKS.Cg-Dock7m+/+Lprdb/Nju

◆品系类型：SpontanousMutation

◆简称：BKS-DB

◆繁育方式：杂合配杂合

◆毛色：黑色

◆背景：C57BLKS/JNju

（2）品系描述

◆纯合小鼠在三到四周龄时出现肥胖表型。出生后10至14日，血浆胰岛素开始升高；4到8周血糖开始升高。

◆纯合子小鼠表现为贪食、多饮、多尿，并且遗传背景显著地影响着发病过程。

◆在C57BLKS背景下，纯合小鼠血糖不受控制的增高，胰岛产生胰岛素的β细胞缺失，且寿命只有10个月。

◆外源胰岛素无法控制血糖浓度且糖异生作用酶活性升高。并且可以观察到外周神经病变和心肌病。

◆伤愈速度减慢，代谢增加。纯合子雌鼠子宫、卵巢重量下降，卵巢激素分泌降低，卵泡粒层和子宫内膜上皮产生hyprcytolipidmia症状。

◆杂合子小鼠具有正常的体重，血糖和血浆胰岛素，但是其新陈代谢速率也比较快，在禁食测试中比对照鼠活得久。

◆破坏下丘脑腹内侧核的实验表明，Lprdb基因缺陷可能导致下丘脑的损伤。

◆在糖尿病小鼠中异常表达的类固醇磺基转移酶与Lprdb突变相互作用，该蛋白在肥胖诱导糖尿病上起修饰调节作用。

◆纯合子小鼠为黑色肥胖；杂合子为黑色正常体型；野生型小鼠呈灰色，大小均正常。

（3）应用

◆糖尿病和肥胖症研究：高血糖、2型糖尿病

◆内部器官研究：愈伤（延迟/损伤）

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5.KK-Ay小鼠

（1）基本信息

◆名称：KK/Upj-Ay/JMic

◆简称：KK小鼠

◆毛色：黄色

（2）品系描述

年，KKondo近交培育出KK近交系。日本Nishimura教授将基因Ay导入KK小鼠体内获得KK-Ay小鼠，因为体毛呈黄色，也称为yllowKK。年，GorgGrritsn博士从TakdaChmicalIndustris（Osaka，Japan）获得KK-Ay小鼠的Upjohn（Upi）种群。JAX从德国糖尿病研究所的LislottHrbrg教授处获得KK/HIJ，进一步培育获得。KK/Upj-Ay小鼠是KK自发糖尿病小鼠的同源突变近交系。该品系特性是过量饮食、中度肥胖、高血糖、胰岛素抵抗等代谢异常综合征，接近于人类2型糖尿病早期病变。

（3）应用

◆2型糖尿病模型

◆自发型肥胖模型??

6.Zuckrfatty大鼠

（1）基本信息：

由MrckM-strain和shrman大鼠杂交而来。染色体的Lprfa等会基因突变形成自发性的纯合子糖尿病大鼠。

（2）品系描述：

◆4周开始呈现出肥胖，10周开始体重急速增加，多伴有多食。

◆有高脂血症，高胰岛素血症，高瘦素血症，妊娠能力低下，代谢低下等。

◆脂肪细胞的数量和体积增加。

◆限制食物量也可以导致体重过度增加和过度的脂肪堆积。(考虑是由于高胰岛素血症导致的体重增加)。

◆空腹时，血糖值一般在正常范围内。

7.ZDF(Zuckrdiabticfatty)大鼠

（1）基本信息：

由Zuckrfatty大鼠变异而来，同样为染色体的Lprfa等会基因突变形成自发性的纯合子糖尿病大鼠。

（2）品系描述：

◆ZDF大鼠较Zuckrfatty大鼠瘦，但有更严重的胰岛素抵抗。

◆一般喂养饲料(粗蛋白质23.5%，粗脂肪6.5%)导致肥胖和高胆固醇。

◆从4周开始呈现出肥胖，10周开始体重急速增加。8周开始血糖值上升且持续高血糖。

◆空腹时呈高血糖值。

◆血胰岛素从10周以后有下降趋势。

8.GK(Goto-Kakizaki)大鼠

（1）基本信息：

Wistar大鼠，为反复繁殖糖耐受低下的Wistar大鼠而来。

（2）品系描述：

◆体型瘦。

◆糖不耐受。

◆糖激发的胰岛素分泌缺陷。

◆由于胰岛的β细胞的功能异常导致糖代谢缺陷。

（二）药剂诱导型

1.果糖（fructos）长期饮食的2型糖尿病动物模型

（1）基本信息：

通过长期饮用或者食用含果糖，成模。

（2）品系描述：

◆体重上升。

◆血中胰岛素上升。

◆糖耐及胰岛素耐受实验呈阳性。

◆需长期食用，费用消耗大。

◆饮用10%果糖造模，导致鼠肾小球足细胞氧化应激及炎性损伤，出现蛋白尿。

2.果糖短期饮食+低剂量STZ一次给药

（1）基本信息：

通过给已注射40mg/kgSTZ的鼠饮用10%的果糖11周造模。

（2）品系描述：

◆11周后成模，2型糖尿病模型。

◆2周后体重下降，3周后体重上升，但较正常鼠，体重增长较少。

◆2周时注射STZ，3周后血糖上升，血清胰岛素上升。

◆肝脏增重，血肌酐含量下降，肝糖原含量升高。

◆胰岛β细胞功能障碍。

◆适用于2型糖尿病药物筛选的急、慢性实验研究。

三、糖尿病鼠模型成模的判断标准

1.血糖值：用血糖仪（测人血糖仪也可，仪器的测量范围需可测0-mg/dl）测随机血糖值mg/dl(即16.7mM)；空腹血糖值一般10mM。

给药造模时，需要在最后一次给药后，第二天测量确认血糖。刚开展实验时，在处死动物前，需要定期的测量血糖（一周一次或两次），以保证持续高血糖。

2.三多（即吃多、喝多、拉多）

3.如果要做糖尿病引起的并发症模型，同时必需同时测量相关脏器的功能指标（肾功能、肝功能等）。

4.重量特征：

1型糖尿病鼠模型的体重，随时间的推移是减少的。

2型糖尿病鼠模型的体重，随时间的推移是增加的，最终末期体重减少。

5.对于2型糖尿病动物，还可施行糖耐及胰岛素耐受实验。

以上材料引自丁香园网站、NBRI模式动物研究所和华阜康公司内部资料。